Forschenden der Universität Wien und der Technischen Universität Wien ist es erstmals gelungen, die Schaltzeiten von Photoschaltern gezielt masszuschneidern, von Molekülen also, die unter Lichteinfluss einen reversiblen Übergang in einen angeregten Zustand bzw. in eine andere geometrische Struktur durchlaufen.
So lassen sich in der Photopharmakologie sich bestimmte Wirkstoffe gezielt mit Licht aktivieren oder inaktiveren. Photoschalter können aber auch noch anders: Sie speichern zum Beispiel die mit Solarzellen gewonnene Energie und geben sie bei Bedarf später wieder ab. Oder die Miniaturschalter dienen zum Switch von Materialeigenschaft A zu Materialeigenschaft B, oder man nutzt sie zur Datenspeicherung. Wiener Wissenschaftler haben jetzt den Mechanismus von Photoschaltern entschlüsselt und damit das Tor zu ihrem treffsicheren Design geöffnet.
Photopharmakologie mit grosser Zukunft
Einen entscheidenden Schub erhielt die Photopharmakologie bereits vor zweieinhalb Jahren durch eine Arbeitsgruppe am Paul-Scherrer-Institut [1]. Diese drehte damals mit Hilfe des Schweizer Freie-Elektronen-Röntgenlasers (Swissfel) und der Synchrotron-Lichtquelle-Schweiz (SLS) einen Film zum Thema und demonstrierte: Unter Verwendung der Photopharmakologie könnten Leiden wie Krebs noch effektiver als bisher medikamentös behandelt werden.
Dazu werden die Medikamente mit einem molekularen Lichtschalter versehen. Der Wirkstoff wird mit einem Lichtimpuls erst dann aktiviert, wenn er am Wirkort im Körper angekommen ist. Und wenn seine Aufgabe erledigt ist, lässt er sich mit einem anderen Lichtimpuls auch wieder ausschalten. Damit könnten sich mögliche Nebenwirkungen einschränken und die Entstehung von Resistenzen (z.B. gegenüber Antibiotika) reduzieren lassen.
Um einen herkömmlichen Wirkstoff lichtsensibel zu machen, wird er mit einem geeigneten Substituenten modifiziert. Maximilian Wranik, Jörg Standfuss und ihre Arbeitsgruppe wählten für ihre Experimente den Anti-Krebs-Kandidaten Combretastatin A-4 (kurz: «CA4»).
Das modifizierte CA4-Molekül ist um eine Brücke aus zwei Stickstoffatomen erweitert. Im inaktivierten Zustand hält diese Azobrücke die Molekülbestandteile, die sie verbindet, gestreckt zu einer länglichen Kette. Auf den Lichtimpuls hin biegt sich die Verbindung und bringt beide Kettenenden näher zueinander. Das Entscheidende dabei: In der lang gestreckten Form passt das Molekül nicht in die Bindetaschen des Tubulins. Das sind Vertiefungen an der Proteinoberfläche, an denen das Molekül andockt, um seine Wirkung zu entfalten. In der gebeugten Form jedoch passt es hinein wie ein Schlüssel ins Schloss.
Die Vorgänge dabei gehen aber weit über das einfache Schlüssel-Schloss-Prinzip hinaus [2]: «Anders als es in den Lehrbüchern steht, verhalten sich sowohl der Schlüssel als auch das Schloss dynamisch und ändern ständig ihre Form», so Maximilian Wranik. Die genaue Kenntnis dieser Vorgänge, die im Film erstmals sichtbar gemacht wurden, bieten die Möglichkeit, neue Wirkstoffe passgenauer zu gestalten. Dabei lassen sich die Bindedauer und damit die Wirksamkeit eines Medikaments verbessern.
Programmieren mit dem Lichtschalter
Schon vor fünf Jahren konnte ein Forschungsteam um Prof. Dr. Andreas Walther und Prof. Dr. Henning Jessen vom Exzellenzcluster Living, Adaptive and Energy-autonomous Materials Systems (Livmats) an der Technischen Universität Dresden und Jie Deng vom Institut für Makromolekulare Chemie der Universität Freiburg erstmals zeigen, wie sich einzelne Bausteine von selbstorganisierenden Strukturen auf DNA-Basis mit lichtreaktiven Photoschaltern aktivieren und steuern lassen: Bei Lichteinwirkung wird das Molekül ATP freigesetzt. Es liefert die Energie für ein Enzym, das DNA-Bausteine zu einem Strang verbindet. Ein weiteres Enzym trennt den Strang an diesen Bindestellen wieder, so dass sich der Strang dynamisch verlängert und verkürzt.
In ihrer Arbeit führen die Freiburger Forscher den DNA-Bausteinen in einem solchen System den Energielieferanten Adenosintriphosphat (ATP) zu. An eine Seite des ATP haben die Wissenschaftler molekulare Photoschalter gesetzt. Diese reagieren auf Licht, indem sie bei gezielter Bestrahlung abfallen und das ATP als wirksames Treibstoffmolekül für das System freigeben.
Die Lichtwellenlänge, die Dauer der Bestrahlung und die Lichtstärke beeinflussen dabei die Steuerung der Photoschalter [4]. Die Aktivierung des ATP setzt wiederum einen Prozess in Gang: Eine Bindung, die aus den DNA-Monomeren längere Stränge bildet, wird durch ein Enzym geschlossen. Ein anderes Enzym, das DNA an bestimmten Positionen erkennen und schneiden kann, spaltet die Verbindungsstellen wieder. Auf diese Weise werden die DNA-Bausteine an definierten Stellen getrennt und neu zusammengefügt. Es findet ein gleichzeitiger Auf- und Abbau der Bausteine statt. Im Laufe dieses Prozesses verbinden sich die einzelnen DNA-Bausteine zu einem Polymer.
«Unser langfristiges Ziel besteht darin, unter Ausnutzung des biologischen Treibstoffs ATP synthetische Materialien zu entwickeln, die die Grenze zwischen lebender und toter Materie zumindest verwischen», erklärte Andreas Walther. «Wenn wir in der Lage sind, ATP als Treibstoff zu nutzen und chemische Energie in Arbeit zu verwandeln, können wir die nächste Generation an Implantatmaterialien entwerfen, die sich aktiv verändern und mit dem Körper wirklich interagieren.»
Winzige Schalter, grosse Wirkung
Dem genauen Schalt-Mechanismus ist nun das interuniversitäre Team aus Wien auf den Grund gegangen [5]. Dabei fokussierte es sich auf die Stoffklasse der Arylazopyrazole und damit auf bekannte Photoschalter-Kandidaten. Sie sollten sich nun auf eine Ideal-Lebensdauer des angeregten Zustands hin massschneidern lassen – perfekt für die Anwendung in der Photopharmakologie.
In der Elektronik lautet die Aufgabenstellung dagegen generell: «bitte möglichst kurzer Schaltzeiten!» Auf der Basis ihres tiefergehenden Verständnisses werden die Wiener Forscher nun zu Molekülingenieuren für Photoschalter. Die wesentliche Stellschraube dabei ist der Substituent [6]. Schon kleine Veränderungen haben eine grosse Wirkung, die sich jetzt im Voraus kalkulieren lässt. Damit gehört das reine Ausprobieren der Vergangenheit an. Stattdessen wird man in Zukunft gezielt neue Moleküle mit massgeschneiderten Schalteigenschaften entwickeln.
Christian Ehrensberger
Literatur
1. https://www.bionity.com/de/news/1179609/medikamente-mit-licht-an-und-abschalten.html, Zugriff am 18.12.2025
2. Wranik, M., Weinert, T., Slavov, C. et al. Watching the release of a photopharmacological drug from tubulin using time-resolved serial crystallography. Nat Commun 2023; 903(14). https://doi.org/10.1038/s41467-023-36481-5
3. https://www.bionity.com/de/news/1166185/programmieren-mit-dem-lichtschalter.html, Zugriff am 18.12.2025
4. Jie Deng, Dominik Bezold, Prof. Dr. Henning J. Jessen, Prof. Dr. Andreas Walther: Multiple Light Control Mechanisms in ATP-Fueled Non-equilibrium DNA Systems. Erstpublikation am 30. März 2020. https://doi.org/10.1002/anie.202003102
5. https://www.bionity.com/de/news/1187139/winzige-schalter-grosse-wirkung.html?utm_source=newsletter&utm_medium=email&utm_campaign=bionityde–2025-09-15–2&mtm_group=bionityde&WT.mc_id=ca0264, Zugriff am 18.12.2025
6. Katharina Schlögl, Nadja K. Singer, Dominik Dreier, Hubert Kalaus, Rafaela C. O. Conceição, Marko D. Mihovilovic, Leticia González: Mechanistic Insight into Para-Substituent Control of Thermal Half-Lives in Arylazopyrazole Photoswitches. Angew. Chem. 2025; 137(43). Online-Publikation: 6. Oktober 2025
