Um die Produktionskapazitäten für aktive pharmazeutische Wirkstoffe zu erweitern, hat Bachem am Hauptstandort Bubendorf eine neue Inline-Verdünnungsanlage mit Membrandosierpumpen von Lewa installiert. Das ermöglicht dem Pharmazulieferer, Verdünnungslösungen präzise und flexibel zu dosieren. Ein grosser Stellbereich gewährleistet eine automatisierte und kontinuierliche Bereitstellung wechselnder Pufferlösungen während des nachgeschalteten Aufreinigungsprozesses.
Von seltenen Krankheiten bis hin zu chronischen Indikationen: Der Bedarf an Medikamenten auf Oligonukleotid-Basis nimmt laufend zu. Die Hersteller aktiver pharmazeutischer Wirkstoffe (API) sehen sich daher mit der Aufgabe konfrontiert, die eigenen Produktionsprozesse besser und robuster skalierbar zu machen, ohne dabei Einbussen in puncto Qualität und Wirtschaftlichkeit zu riskieren.
Präzise Kontrolle der Durchflussmengen essenziell
Bei der Herstellung von Feinchemikalien (für die Biopharmazie) und pharmazeutischen Wirkstoffen ist die Aufreinigung im sogenannten Downstream-Processing von Stoffen durch Chromatographie- und Filtrationsverfahren von entscheidender Bedeutung. Dazu ist die Herstellung von Pufferlösungen mit hoher Genauigkeit der Mischverhältnisse entscheidend, und die jeweilige Rezeptierung der einzelnen Lösungen muss sehr variabel sein.
Da der Bedarf an APIs eine steigende globale Nachfrage erfährt, müssen diese Prozessschritte zunehmend automatisiert und in komplette Produktionslinien integriert werden. Auf diese Weise lassen sich Lösungen direkt am Ort der Verwendung und je nach Bedarf an spezifischen Verdünnungen aus bereitgestellten Konzentraten mischen, sodass der gesamte Herstellungsprozess bei gleichzeitig reduziertem Platzbedarf beschleunigt wird. «Eine der grössten Herausforderungen bei der Inline-Verdünnung ist das Aufrechterhalten konstant reproduzierbarer Qualität des jeweils benötigten Puffers», weiss Pietro Pettoruto, Managing Director der Lewa Switzerland AG. Dafür sind, unter anderem die präzise Kontrolle der Durchflussmengen und der daraus resultierenden Verdünnungsverhältnisse essenziell. Die eingesetzten Pumpen müssen dabei hygienegerecht und robust sowie für den Dauereinsatz ausgelegt sein.
Flexibler und fortlaufender Medientransport
Um detailliertes Wissen und Erfahrung beim hoch genauen Dosieren und Mischen zu nutzen, hat Bachem den Pumpen- und Anlagenhersteller Lewa mit der Bereitstellung einer entsprechenden Anlage für das neue Produktionsgebäude in Bubendorf beauftragt. Fünf robuste und für den Einsatz in Pharma-Anwendungen ausgelegte Membrandosierpumpen vom Typ «Lewa ecodos hygienic» sorgen dafür, dass der gesamte Aufreinigungsprozess für die Wirkstoffherstellung absolut zuverlässig und reproduzierbar erfolgt.
«Bei dem innovativen Anlagenkonzept handelt es sich um eine kundenspezifische Inline-Verdünnungsanlage, die als Package Unit (PU) für den Downstream-Prozess in der komplexen Oligonukleotid-Herstellung konzipiert wurde», ergänzt Roland Schwab, verantwortlich für Systeme im Bereich Sales Process Industry & Downstream bei Lewa. Die Anlage verfügt über jeweils fünf Prozesseingänge und -ausgänge sowie vier Ableitungen, um ein flexiblen und fortlaufenden Medientransport zu gewährleisten. Aufgrund spezieller Kundenanforderungen ist die Anlage für den Einsatz in Ex-Zone 2 ausgelegt. Die Inline-Verdünnungsanlage stellt Pufferlösungen von hoher Genauigkeit für eine semi-kontinuierliche arbeitende Chromatographie-Anlage bereit.
Hohe Produktionssicherheit mit Membrandosierpumpen
«Da bei der Herstellung der Verdünnungslösungen sehr unterschiedliche Volumenströme benötigt werden, hat Bachem in seiner Spezifikation (URS) vorgeschrieben, dass Volumenströme von minimal 40 Liter pro Stunde und maximal 2500 Liter pro Stunde umsetzbar sind», bestätigt Pettoruto. Um diesen grossen Stellbereich flexibel abdecken zu können, sind fünf Lewa-Pumpen vom Typ «Ecodos hygienic» integriert, die über mechanisch angelenkte mehrlagige Sandwich-Sicherheitsmembranen angetrieben werden. Dadurch wird ausgeschlossen, dass es zu Kontamination mit zum Beispiel Hydrauliköl kommt.
Aufgrund der GMP-Umgebung wurden die Hygienic-Ausführungen mit durchgängig zertifizierten Konstruktionsmaterialien (FDA, USP) gewählt, bei denen alle fluidberührten metallischen Teile elektropoliert sind und eine Oberflächenrauigkeit von Ra kleiner gleich 0,5 Mikrometer besitzen. Dank des hygienegerechten Designs, das nahezu vollständig Toträume vermeidet, lassen sich die Pumpen sehr leicht – ohne vorige Demontage – im CIP-Prozess (Cleaning in Place) reinigen. Darüber hinaus wurden Edelstahl 1.4435 mit geringem Deltaferritgehalt und der sehr korrosionsbeständige Edelstahl 1.4529 (äquivalent zu AL-6XN) als Werkstoffe verwendet. Dadurch sind die Pumpen auch für die Förderung von hochkorrosiven und entzündlichen Fluiden bei der Oligonukleotid-Herstellung langfristig geeignet.
Einen grossen Anteil daran hat auch die patentierte vierlagige PTFE-Sandwichmembran: Sie ist extrem stabil und sorgt dafür, dass selbst im Fall eines Membranbruches ein Weiterbetrieb möglich und somit eine hohe Prozesssicherheit gegeben ist. Die eingebaute Membranbruchsignalisierung meldet sofort im Betrieb eine entsprechende Störung, ohne dass die weitere Prozesslinie kontaminiert wird. Somit ist eine Produktionssicherheit gegeben, die im Pumpenbereich ihresgleichen sucht.
Die Herstellung der Pufferlösungen im chromatographischen Umfeld erfordert die genaue Einhaltung von Flussmengen der einzelnen Pumpenstränge. Die Volumenströme werden mit hochgenauen Massedurchflussmessern ermittelt und über die Drehzahlregelung der Dosierpumpen exakt auf den spezifizierten Sollwerten geregelt. Zur Kontrolle der Prozessbedingungen werden zusätzlich der pH-Wert und die Leitfähigkeit online überwacht.
Auch Chromatografie-Anlagen an anderen Bachem-Standorten arbeiten mit gleicher Technik: Ecodos-Pumpen im Hygienic-Design. Für Anwendungen im klassischen Pharmabereich mit höheren Druckstufen kamen hingegen Ecoflow-Modelle zur Anwendung.
