Die Natur liefert perfekte Baupläne für Arzneimittel. PharmaMar, ein spanisches Biopharma-Unternehmen, nutzt bioaktive Stoffe aus wirbellosen Meeresorganismen und entwickelt daraus Krebsmedikamente. Zwei Wirkstoffe wurden von Swissmedic bereits zugelassen – einer zur Behandlung eines Tumors, in dessen Bekämpfung lange keine Fortschritte erzielt wurden. Ein Besuch in den Forschungs- und Entwicklungslaboren in Madrid.
Die terrestrische Natur hat mit Penicillin oder Salicylsäure bedeutende pharmakologische Wirkstoffe hervorgebracht. Da rund 70 Prozent aller Lebewesen in marinen Ökosystemen leben, bieten die Ozeane für die Entdeckung neuer bioaktiver Substanzen ein viel grösseres Potenzial. Während die analgetischen, antipyretischen und antiinflammatorischen Eigenschaften der Salicylsäure bereits in der Antike bekannt waren, berichten historische Quellen, dass im Jahr 77 vor Christus auch Extrakte von Stachelrochen zur Behandlung von Zahnschmerzen eingesetzt wurden. «Die Natur lehrt uns, wie man Krebszellen tötet», fasst José Maria Fernández Sousa-Faro, Gründer und Vorstandsvorsitzender von PharmaMar, zusammen.
«Die Natur lehrt uns, wie man Krebszellen tötet.»
José Maria Fernández Sousa-Faro, Gründer und Vorstandsvorsitzender von PharmaMar
Dass die Meere ein immenses und unerschlossenes Reservoir für medizinische Wirkstoffe bilden, hat der Chemiker und promovierte Biochemiker bereits vor einem halben Jahrhundert erkannt. Inspiriert von seinen Tauchgängen, gründete er vor 40 Jahren ein Start-up, das sich auf die Erforschung und Entwicklung mariner Naturstoffe spezialisieren sollte. In den vergangenen Dekaden hat sich PharmaMar zu einem innovativen Akteur entwickelt, der sowohl im Wettbewerb mit etablierten Pharmaunternehmen steht als auch strategische Kooperationen mit Jazz Pharmaceuticals, Janssen und der Luye Pharma Group unterhält.
Immobil, ohne Immunsystem: Komplexe Abwehrmechanismen
Bei der systematischen Durchsuchung der Ozeane nach neuen Substanzen, welche sich als neue pharmazeutische Wirkstoffe eignen könnten, wurde der Fokus schon früh auf die wirbellosen Meerestiere gelegt. Da sesshafte Organismen wie Schwämme, Manteltiereoder Weichkorallenüberkein mit Wirbeltieren vergleichbares Immunsystem verfügen und nicht fliehen können, haben sie im Verlauf der Evolution komplexe chemische Abwehrmechanismen entwickelt. Diese Eigenschaften machen diese Arten zu einer vielversprechenden Quelle bioaktiver Verbindungen mit therapeutischem Potenzial – und einem weiteren Vorteil: «Marine Wirkstoffe zeichnen sich durch günstige toxikologische Profile aus und verursachen bei Patienten weder Nebenwirkungen noch kumulative Toxizität», erklärt Fernández Sousa-Faro, nach wie vor aktiver Taucher.
Bis heute hat PharmaMar mehr als 200 Meeresexpeditionen in 35 Ländern durchgeführt. So findet sich eine halbe Stunde nördlich von Madrid die weltweit grösste Sammlung mariner Organismen mit derzeit 570 000 Exemplaren. Diese immense Stoffbibliothek mit Proben aus allen fünf Ozeanen bildet am Firmenhauptsitz die Grundlage für die Identifikation und Entwicklung neuer Wirkstoffe. Seit der Unternehmensgründung 1986 haben die Madrilener Innovatoren mehr als eine Milliarde Euro in Forschung und Entwicklung investiert. 2025 beliefen sich diese Ausgaben auf 221 Millionen Euro, was einem Anteil von 43 Prozent des Umsatzes entspricht und im Branchenvergleich aussergewöhnlich hoch ist.
Zu den zentralen Forschungsfeldern zählen Liposarkome, das rezidivierende platinsensitive Ovarialkarzinom (Eierstockkrebs), das multiple Myelom (Knochenmarkkrebs) sowie das kleinzellige Lungenkarzinom. Die berichtete Erfolgsquote in der Wirkstoffentwicklung liegt bei 37 Prozent und damit deutlich über dem Branchendurchschnitt von 10,8 Prozent (Quelle: Bericht «Globale Trends in Forschung und Entwicklung 2024»). Darüber hinaus verfügt PharmaMar über mehr als 22 Orphan-Drug-Designations und engagiert sich damit in der Entwicklung von Therapien für seltene Erkrankungen.
Zehn Prozent zeigen potenzielle Antitumoraktivität
Perspektivenwechsel vom Festland in die Weltmeere, in denen marine Proben aus Sedimenten und benthischen Lebensräumen entnommen werden: Bereits während der Expeditionen erfolgt eine erste taxonomische Einordnung. Nach der Bergung wird jede Probe dokumentiert, wobei die Entnahmetiefe, geographischen Koordinaten und charakteristischen Merkmale des Fundorts erfasst werden. Zur Stabilisierung der enthaltenen Moleküle und zur Minimierung oxidativer und enzymatischer Abbauprozesse werden die Proben gleich auf -20 bis -30 °C gekühlt. Lückenlose Kühlketten, zum Beispiel von Papua-Neuguinea bis nach Madrid, sind essenziell.
Um die Natur zu schützen, werden von den Schwämmen, Manteltieren und Weichkorallen nur ganz kleine Proben entnommen – selektiv und manuell, ohne den Einsatz invasiver mechanischer Verfahren. Eine weitere Herausforderung: Die Taucher und Meeresbiologen müssen sich genau daran erinnern, welche Organismen sie bei früheren Expeditionen an welchem Ort bereits entnommen haben.
Zurück in den 4200 m2 grossen Forschungs- und Entwicklungslaboren, in denen rund 100 Chemiker, Biologinnen oder Rezepturexperten frühe Grundlagenforschung unter GMP-Bedingungen betreiben: Nach der Ankunft werden die aus den Proben gewonnenen Roh-Extrakte – diese wiegen nur ein bis zwei Gramm – in zellbasierten In-vitro-Assays auf ihre potenzielle Antitumoraktivität gegenüber verschiedenen Tumorzelllinien untersucht. Ergänzend können, sofern angezeigt und ethisch sowie regulatorisch zulässig, In-vivo-Modelle eingesetzt werden, um pharmakologische Effekte weiter zu charakterisieren.
Vom Meer bis zum Patienten
PharmaMar ist aus eigener Kraft vom Start-up zum 500-Mitarbeitenden-Unternehmen mit 17 000 m2-Werk gewachsen. Das 40-jährige Unternehmen mit Sitz in Madrid, Spanien, unterscheidet sich von Pharmakonzernen strukturell darin, dass es sämtliche Prozesse von Forschung & Entwicklung über Zulassung, Produktion und Lagerung bis hin zu Vermarktung und Vertrieb seiner Medikamente in Eigenregie bewältigt. Vom Umsatz (221 Mio. Euro in 2025) werden 43 % in Forschung & Entwicklung investiert. Der Frauenanteil beträgt 60 Prozent.
Die marinen Expeditionen, bei denen Taucher und Meeresbiologen Proben von Meeresorganismen einsammeln, unterliegen den Vorschriften des jeweiligen Landes sowie internationalen Abkommen wie dem Nagoya-Protokoll. Dabei werden als Nebeneffekt immer wieder neue Arten entdeckt und das Wissen über die Meeresumwelt und ihre Artenvielfalt erweitert. Eine an das Unternehmen angegliederte Stiftung widmet sich zudem Projekten in der Wissenschaftsvermittlung, Forschungsförderung, Bildung und dem Schutz der marinen Biodiversität.
Extrakte mit biologischer Aktivität werden anschliessend mittels fraktionierender und chromatographischer Verfahren weiter aufgetrennt und gereinigt, um die verantwortlichen Wirkstoffe zu isolieren und strukturell zu charakterisieren. Simon Munt, Manager Medicinal Chemistry R&D, führt dazu aus: «Dabei zeigen rund 10 Prozent der untersuchten Extrakte eine potenzielle Antitumoraktivität.»
Von der Synthese zum klinischen Kandidaten
Im Labor werden chemische Verfahren etabliert, um identifizierte Leitstrukturen synthetisch in ausreichenden Mengen für die weitere präklinische Entwicklung bereitzustellen. Für die Aufklärung der chemischen Struktur genügen in der Regel bereits geringe Mengen im Milligramm-Bereich, die aus den Extrakten gewonnen werden. Parallel dazu werden Programme der medizinischen Chemie durchgeführt, um strukturverwandte Analoga zu synthetisieren und systematisch zu evaluieren. Ziel ist die Optimierung pharmakologisch relevanter Eigenschaften wie Wirksamkeit, Selektivität und pharmakokinetisches Profil sowie die Identifikation eines geeigneten Entwicklungskandidaten für weiterführende präklinische Untersuchungen.
«Es ist möglich, dass dieselbe Spezies abhängig vom geografischen Standort unterschiedliche chemische Profile und damit variierende biologische Aktivitäten aufweist.»
Simon Munt, Manager Medicinal Chemistry R&D
Sowohl die Originalextrakte als auch die daraus abgeleiteten synthetischen Verbindungen werden hinsichtlich ihrer biologischen Aktivität untersucht und vergleichend bewertet. «Denn es ist möglich, dass dieselbe Spezies abhängig vom geografischen Standort unterschiedliche chemische Profile und damit variierende biologische Aktivitäten aufweist», fährt Simon Munt weiter. Diese Variabilität erhöht die Komplexität der Forschung, erweitert aber auch das Spektrum der Möglichkeiten.
Nach erfolgreicher Synthese werden geeignete pharmazeutische Formulierungsansätze geprüft, um die Wirksamkeit gegenüber verschiedenen Tumorarten sowie das präklinische Sicherheitsprofil zu evaluieren. Parallel dazu wird der Wirkmechanismus der jeweiligen Verbindung charakterisiert, einschliesslich der Frage nach tumorspezifischer Aktivität und potenziellen synergistischen Effekten in Kombination mit anderen Therapeutika.
Ziel der präklinischen Entwicklung ist es, auf Grundlage von In-vitro-Untersuchungen an humanen Tumorzelllinien und geeigneten In-vivo-Modellen die erforderlichen Daten zu Wirksamkeit, Pharmakokinetik und Sicherheit zu generieren, um die klinische Prüfung einzuleiten. Rund 40 Prozent der ausgewählten Wirkstoffkandidaten erreichen anschliessende Phase‑I‑Studien.
Die beschriebenen Prozesse sind ressourcenintensiv und erstrecken sich häufig über mehrere Jahre. Fortschritte in der synthetischen Chemie haben jedoch zu einer deutlichen Effizienzsteigerung geführt. Während um die Jahrtausendwende noch Syntheserouten mit bis zu 40 Einzelschritten erforderlich waren, konnte die Anzahl der Prozessschritte bei zwei PharmaMar-Wirkstoffen auf etwa 20 reduziert werden. Bemerkenswert ist zudem, dass auch Proben ohne nachweisbare biologische Aktivität in der Substanzbibliothek archiviert werden. Diese können im Zuge künftiger Forschungsansätze, beispielsweise bei neuen Targets oder Indikationen, erneut evaluiert werden und somit eines Tages Relevanz erlangen.
Der kleinzellige Lungenkrebs im Visier
PharmaMar ist seit 2001 in der Schweiz vertreten und verfügt über zugelassene onkologische Therapien, darunter ein Wirkstoff zur Behandlung von Liposarkomen und Leiomyosarkomen sowie ein Wirkstoff zur Therapie des kleinzelligen Lungenkarzinoms (Small Cell Lung Cancer – SCLC). «Aufgrund der überzeugenden Studiendaten ist das Interesse innerhalb der ärztlichen Fachgemeinschaft in der Schweiz in den letzten Jahren deutlich gestiegen, insbesondere im Hinblick auf unseren Wirkstoff zur Behandlung des metastasierten kleinzelligen Lungenkarzinoms», erklärt Carine Fankhauser, Leiterin Verkauf und Marketing bei PharmaMar Schweiz. Die Schweiz war das erste europäische Land, das diesen Wirkstoff zur Zweitlinientherapie des SCLC zugelassen hat.
In der Behandlung des SCLC, welches in der Schweiz etwa 12 bis 15 Prozent aller Lungenkrebsfälle und jährlich rund 700 Diagnosen betrifft, gab es bis vor kurzem über einen Zeitraum von 40 Jahren keine bedeutenden therapeutischen Innovationen. Der hochaggressive neuroendokrine Tumor wächst im Vergleich zum nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom schneller und metastasiert früher, was die therapeutische Herausforderung erheblich erhöht. Entsprechend weist SCLC eine ungünstige Prognose auf und trägt trotz vergleichsweiser geringer Fallzahlen massgeblich zur krebsbedingten Mortalität bei (in der Schweiz liegt diese unter allen Krebsarten am höchsten). Zu den wichtigsten Risikofaktoren zählen insbesondere der Tabakkonsum; darüber hinaus werden auch Luftverschmutzung und berufliche Expositionen wie Asbest als relevante Einflüsse beschrieben. Während die Fallzahlen bei den Männern seit Mitte der 90er-Jahre kontinuierlich abnehmen, steigen sie bei den Frauen. Dies sehen Forschende, vereinfacht ausgedrückt, mitunter mit dem Einstieg der Frauen in die Arbeitswelt begründet, welche alltägliche Gewohnheiten wie das Rauchen mit sich gebracht hat.
«Unser Wirkstoff zur Behandlung von SCLC zeigte eine objektive Ansprechrate von rund 35 Prozent in der zugelassenen Population; in Kombinationstherapien wurden in einzelnen Studien höhere Ansprechraten, die zwischen 40,4 bis 46,4 Prozent liegen, berichtet.»
José Antonio López-Vilariño, Global Product Lead at PharmaMar
2020 erhielt der Wirkstoff die Zulassung für den Einsatz bei rezidiviertem SCLC; dieser wird aus einem in einer kolonialen Seescheide vorkommenden Stoff synthetisch hergestellt. José Antonio López-Vilariño, Global Product Lead at PharmaMar, zu den klinischen Studien: «Unser Wirkstoff zeigte eine objektive Ansprechrate von rund 35 Prozent in der zugelassenen Population; in Kombinationstherapien wurden in einzelnen Studien höhere Ansprechraten, die zwischen 40,4 bis 46,4 Prozent liegen, berichtet.» Weitere Phase-3-Studien untersuchen derzeit seine Rolle in unterschiedlichen Therapiesettings.
Bislang wurden mit den insgesamt drei Arzneimitteln von PharmaMar bereits mehr als 150 000 Patientinnen und Patienten behandelt. Der erste Wirkstoff, seit 2007 zugelassen, wird in rund 70 Ländern eingesetzt und erreicht je nach Markt einen Anteil von bis zu 30 Prozent. Bis 2027 erwartet das Unternehmen die Ergebnisse einer Phase-III-Studie zum Leiomyosarkom, von denen hoffentlich auch Schweizer Patientinnen und Patienten profitieren werden – ebenso wie von weiteren klinischen Studien, die derzeit durchgeführt und in Zukunft geplant werden. Als wichtiger Standort für solche Projekte spielt die Schweiz dabei eine bedeutende Rolle.
Luca Meister
PharmaMar: Die Meilensteine
1986 Unternehmensgründung
2001 Entdeckung des Synthesevorgangs eines aus Ecteinascidia turbinata gewonnenen Wirkstoffes wird Grundlage der Sarkomen-Forschung
2007 Zulassung eines Wirkstoffes zur Behandlung von Weichteilsarkomen in Europa
2009 Zulassung eines Wirkstoffes zur Behandlung von Eierstockkrebs in der EU
2015 Zulassung eines Wirkstoffes zur Behandlung von Sarkomen der FDA (USA) und der PMDA (Japan)
2018 Zulassung eines Wirkstoffes, gewonnen aus Aplidium albicans, zur Behandlung des multiplen Myeloms in Australien
2020 Beschleunigte FDA-Zulassung eines Wirkstoffes zur Behandlung von SCLC (ebenfalls aus Ecteinascidia turbinata gewonnen, aber mit optimierter Synthese)
2021 Beginn der klinischen Phase-III-Studien «IMFORTE» und «LAGOON» für die Zulassung eines Wirkstoffes zur Behandlung von SCLC in Europa
2021–2024 Wirkstoff zur Behandlung von SCLC ist in 17 Ländern weltweit zugelassen (darunter die Schweiz).
2025 FDA und Swissmedic (die Schweiz erstes Land in Europa) genehmigen Wirkstoff in Kombination eines weiteren als First-Line-Erhaltungstherapie für SCLC
2026 Vorliegende Zulassung der EU des Wirkstoffes zur Behandlung von SCLC in der Erstlinie
