Synthesechemiker der Universität Wien haben eine Methode entwickelt, die eine schnelle und direkte Umwandlung unreaktiver Strukturen in flexible chemische Bauelemente ermöglicht. Mithilfe der intrinsischen Reaktivität von Carbonsäureamiden generieren die Wissenschafter wertvolle Bausteine – sogenannte Enamide. Dieses Verfahren öffnet der Medikamentenentwicklung Tür und Tor. Die Studie erschien im Wissenschaftsmagazin «Journal of the American Chemical Society».
Amide sind allgegenwärtig, so zum Beispiel in Proteinen und in bekannten Arzneimitteln wie etwa Penicillin. «Die Modifizierung von Amiden hat für die Entwicklung neuer, bioaktiver Substanzen grosses Potenzial. Nach etlichen Jahren ist es uns nun erstmals gelungen, Amide auf Seite des Stickstoffs zu funktionalisieren», erklärt Nuno Maulide, Vorstand des Instituts für organische Chemie der Universität Wien. «Die Entdeckung dieser Reaktivität war hierbei ein etwas glücklicher Zufall, wie so oft in der Chemie», verrät Co-Autor Martin Berger.
Anwendung in der Synthese von Arzneimittelanaloga
«Der Trick der neu entwickelten Methode basiert hierbei auf einem geschickten Zusammenspiel einer eher ungewöhnlichen Reagenzkombination bei sehr niedrigen Temperaturen, was eine minutenschnelle Oxidation des Amids bewirkt», erläutert Philipp Spiess, Erstautor der Publikation. «Einfach gesagt wird bei diesem Prozess formal Wasserstoff abstrahiert.» Diese neue Methode ermöglicht zum ersten Mal, einen direkten und breit anwendbaren Zugang zu sogenannten Enamiden. Zudem sind die Reaktionsbedingungen – allen voran die tiefen Temperaturen – optimal geeignet, um komplexe Strukturen wie Natur- und Arzneistoffe zu tolerieren, wie die Autoren anhand der Transformation von Dopaminmetaboliten sowie Urikostatika- und Antidepressiva-Analogen zeigen.
«Die Entdeckung dieser Reaktivität war hierbei ein etwas glücklicher Zufall, wie so oft in der Chemie»
Martin Berger, Co-Autor der Studie.
«Der Unterschied auf dem Papier sieht so simpel aus, aber der Unterschied im Reagenzkolben ist gigantisch. Aus anfangs unreaktiven Amiden haben wir reaktivere und wertvollere Bausteine geschaffen. Die neu gewonnene Doppelbedingung erlaubt unzählige Modifizierungsreaktionen», erzählt Co-Autor Daniel Kaiser. Exemplarisch zeigten die Chemiker diese Variabilität der erschlossenen Enamid-Stoffklasse anhand verschiedener breitgefächerter Reaktionen, was die Erschliessung komplexer Gerüststrukturen ermöglichte.
Quantenmechanische Effekte spielen eine Rolle
Um die ungewöhnliche Reaktivität bei -94 °C weiter zu erforschen, untersuchte die Forschungsgruppe die Eigenschaften der Reaktion genauer und gewann dabei erstaunliche Erkenntnisse. Quantenmechanische Effekte, so genanntes Tunneling (siehe Kasten: «Der Tunneleffekt»), scheinen nach der Untersuchung isotopenmarkierter Startmaterialien eine Rolle in der Reaktion zu spielen und unterstreichen, dass es sich um einen ungewöhnlichen Prozess handelt.
Der Tunneleffekt
Die Bezeichnung für dieses Phänomen ist tatsächlich wörtlich zu nehmen. In der Quantenwelt können Teilchen nämlich durch energetische Barrieren «schlüpfen», die sie nach klassischem Verständnis gar nicht durchdringen könnten, da die potenzielle Energie dieser Barriere, die sie überwinden müssten, zu hoch wäre. Je kleiner die Masse eines Teilchens ist, desto eher kommt dieser Effekt zu tragen. Dank dieser Eigenschaft sind beispielsweise erst Untersuchungen mit einem Rasterelektronenmikroskop möglich. Und wie die Studie im Artikel zeigt, können dank diesem Phänomen auch Reaktionen besser verstanden werden.
ChemieXtra
Mit den so gewonnen Erkenntnissen erhofft sich die Gruppe in Zukunft weitere Möglichkeiten der Amid-Funktionalisierung erschliessen zu können. «Wir sind überzeugt, dass dies erst der Anfang ist», schliesst Maulide.
