Die von Bakterien produzierten Biphenomycine verfügen über ausgezeichnete antimikrobielle Eigenschaften, konnten jedoch bislang nicht für die Entwicklung neuer Wirkstoffe genutzt werden. Grund dafür war vor allem ein unzureichendes Verständnis darüber, wie genau die Substanzklasse von ihren mikrobiellen Produzenten hergestellt wird. Jetzt haben Forschende die Biosynthese der Biphenomycine entschlüsselt.
Staphylococcus aureus kann ein breites Spektrum an Infektionen auslösen – von Hautentzündungen und postoperativen Wundinfektionen bis hin zu Lungenentzündungen und lebensbedrohlicher Sepsis. Damit zählt er zu den problematischsten bakteriellen Erregern im Krankenhausumfeld. Da dieser Keim häufig Resistenzen gegen gängige Antibiotika entwickelt, lässt er sich oft nur äusserst schwierig behandeln – in Deutschland werden jedes Jahr rund 132 000 Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA)-Fälle registriert (für die Schweiz siehe Kasten).
Weiterentwicklung zu Arzneimittel gelang nie
Angesichts der Tatsache, dass die Zahl der Infektionen mit arzneimittelresistenten S. aureus seit Jahrzehnten weiter steigt, sind neuartige Antibiotika, die Resistenzen überwinden können, dringend erforderlich. Die in den 1960er-Jahren entdeckten Biphenomycine sind Naturstoffe mit starker Wirkung gegen S. aureus und andere grampositive Krankheitserreger. Obwohl sie wirksam und in Tierversuchen gut verträglich waren, gelang es nie, sie zu einem Arzneimittel weiterzuentwickeln.
Ein wesentlicher Grund dafür war, dass ihr natürlicher Produzent – ein Stamm der Gattung Streptomyces – Biphenomycine in nur sehr geringen Mengen herstellt, die für eine pharmazeutische Weiterentwicklung nicht ausreichen. Gleichzeitig waren die für ihre Bildung verantwortlichen Gene lange unbekannt, sodass die Produktion nicht in einen geeigneteren Wirtsorganismus übertragen werden konnte.
MRSA-Infektionen in der Schweiz
Obwohl MRSA-Infektionen in der Schweiz nicht meldepflichtig sind, zeigen repräsentative Daten ein klares Bild: Im internationalen Vergleich treten diese in der Schweiz eher selten auf. Gemäss www.anresis.ch, einem Überwachungsprogramm, das vom Institut für Infektionskrankheiten der Universität Bern geleitet wird, ist der Anteil von MRSA bei schweren Infektionen wie zum Beispiel Blutvergiftungen stark zurückgegangen. Von 12,8 Prozent in 2004 sank der Anteil bis auf 3,6 Prozent in 2019. 2021 lag die Wahrscheinlichkeit bei 4,7 Prozent. Weiter werden spital-assoziierte MRSA-Fälle bei schweren Infektionen wie Blutvergiftungen immer seltener. Der Anteil ist in Schweizer Spitälern zwischen 2004 und 2023 von 12,8 Prozent auf 4,2 Prozent zurückgegangen.
ChemieXtra
Gemeinsam mit Kollegen der Technischen Universität Dresden ist es Forschenden des Helmholtz-Instituts für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS) nun gelungen, den vollständigen Biphenomycin-Biosyntheseweg aufzuklären. Das HIPS ist ein Standort des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) in Zusammenarbeit mit der Universität des Saarlandes.
Enzympaar BipEF mit zwei Funktionen
Die Erstautorin der Studie, Elisabeth Strunk, Doktorandin in der Gruppe von Tobias Gulder, betont die Bedeutung dieser Errungenschaft: «Wir konnten erstmals die Abfolge aller enzymatischen Schritte entschlüsseln, mit denen das Biphenomycin-produzierende Bakterium ein einfaches Peptid in das fertige, biologisch aktive Biphenomycin-Molekül umwandelt. Dieses Verständnis des Biosynthesewegs liefert nun eine Grundlage, um diese Naturstofffamilie gezielt zu verbessern.»
Die Studie zeigt, dass die bakteriellen Produzenten zunächst ein einfaches Peptid herstellen. Dieses enthält Bereiche, die steuern, wie es im weiteren Verlauf modifiziert wird. Anschliessend bearbeiten mehrere spezialisierte Enzyme das Peptid in einer definierten Reihenfolge. Besonders ungewöhnlich ist das dabei involvierte Enzympaar BipEF, das zwei Funktionen in sich vereint: Es fügt zum einen gezielt chemische Gruppen in das Peptid ein und schneidet es zugleich an einer definierten Stelle. Dass diese beiden Funktionen gleichzeitig auftreten, wurde innerhalb der untersuchten Enzymfamilie bisher noch nicht beschrieben.
«Jetzt können wir anfangen, sie gezielt zu verändern»
Da der Biosyntheseweg jetzt aufgeklärt ist, können die Forschenden damit beginnen, gezielt die beteiligten Gene zu manipulieren und sie in optimierte Produktionsstämme zu übertragen. Dies eröffnet die Möglichkeit, Biphenomycine in ausreichenden Mengen für weiterführende Untersuchungen herzustellen und zudem neue Varianten mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften zu entwickeln. «Jahrzehntelang waren Biphenomycine wissenschaftlich interessant, aber praktisch kaum zugänglich. Jetzt, da wir verstehen, wie sie gebildet werden, können wir anfangen, sie gezielt zu verändern und ganz neue Derivate zu generieren. Dies ist ein entscheidender Schritt, der es uns erlaubt, innovative Wirkstoffkandidaten gegen Infektionen zu entwickeln, die nicht mehr auf etablierte Medikamente ansprechen», sagt Tobias Gulder, Leiter der Abteilung Naturstoff-Biotechnologie am HIPS und Inhaber der gleichnamigen Professur an der Universität des Saarlandes.
Diese Forschung hat die Grundlage für zukünftige Arbeiten gelegt, um Biphenomycine zu realen Therapieoptionen weiterzuentwickeln und leistet damit einen Beitrag zur Suche nach neuen Lösungen im globalen Kampf gegen Antibiotikaresistenzen. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift Angewandte Chemie International Edition publiziert.
