Ein wenig Stress kann beflügeln. Was bei Prüfungen in der Schule wirkt, führt auch in biologischen Zellen zu besseren Resultaten. Forschende der EPFL in Lausanne haben in einer Studie gezeigt: Bestimmte Stressreaktionen könnten gezielt provoziert werden, damit der Köper besser gegen Infektionen vorgehen kann.
Viele Atemwegsinfektionen, wie z. B. die Grippe oder Covid-19, stellen eine erhebliche Belastung für Zellen und Organe dar, was zu einem akuten Lungenversagen («Acute Respiratory Distress Syndrom», ARDS) führen kann, das bei älteren oder empfindlichen Personen im schlimmsten Fall zum Tod führen kann.
Akutes Lungenversagen
Ein akutes Lungenversagen oder auch akutes Atemnotysndrom kann viele Ursachen haben. Neben bakteriellen oder viralen Infektionen kann auch das Einatmen giftiger Dämpfe oder Rauch zum Syndrom führen. Tritt ein solches Lungenversagen ein, ist eine intensivmedizinische Behandlung nötig.
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Neuer strategischer Ansatz
«Neue therapeutische Strategien zur Bekämpfung des ARDS könnten, statt den Infektionserreger anzugreifen, die Toleranz des Wirtsorganismus gegenüber der entzündlichen Herausforderung erhöhen, indem seine natürlichen adaptiven Stressreaktionen verstärkt werden», sagt Professor Johan Auwerx von der EPFL School of Life Sciences.
In einer neuen Studie im «The Journal of Clinical Investigation» haben Adrienne Mottis von der EPFL und ihre Kollegen gezeigt, dass sich für eine solche Strategie ein besonderes biologisches Phänomen eignet: Die «Mitochondriale Hormesis» oder kurz nur «Mitohormesis» genannt. Dieser biochemische Prozess wird bei leichtem Stress in Gang gesetzt und fördert dank einer Reihe von Reaktionen die Gesundheit und Lebensfähigkeit der Zelle.
Positiver Stress
Mitochondrien sind die wichtigsten Energiegewinnungsorganellen in der Zelle und werden daher ständig von den «Überwachungssystemen» der Zelle kontrolliert. Wenn die Mitochondrien nicht richtig funktionieren oder Stress ausgesetzt sind, kann diese ständige Qualitätskontrolle adaptive kompensatorische Reaktionen auslösen, die als «mitochondriale Stressreaktionen» bezeichnet werden.
«Ein geringes Mass an mitochondrialem Stress kann daher für die Zelle und den Organismus insgesamt von Vorteil sein, da die positiven Auswirkungen dieser Stressreaktionen die negativen Auswirkungen des ursprünglichen Stressors überwinden können», so Mottis, der die Studie leitete. Dieser Gedanke wird durch frühere Studien gestützt, die zeigen, dass die Auslösung der «Mitohormesis» die Lebensspanne verlängern kann, indem sie den Auswirkungen von altersbedingten oder metabolischen Störungen entgegenwirkt.
Modellversuch an Mäusen
Da sich die Mitochondrien aus Bakterien entwickelt haben, sind sie anfällig für Antibiotika. Die Forschenden untersuchten daher verschiedene Antibiotika, die die Mitochondrien belasten könnten, und identifizierten neue Moleküle aus der Familie der Tetracycline, einer Klasse von Antibiotika, die die Synthese mitochondrialer Proteine blockiert und zur Bekämpfung einer Reihe von Infektionen wie Akne, Cholera, Pest, Malaria und Syphilis eingesetzt wird.
Die Wissenschaftlerinnen untersuchten 52 Tetracycline und wählten neuartige Moleküle aus, wie z. B. 9-tert-Butyldoxycyclin (9-TB), die die Mitohormesis selbst bei niedrigen Dosen stark befeuert, aber keine antibiotische Wirkung haben, d. h. das Mikrobiom des Wirts nicht stören. Bei Tests an Mäusen lösten die Verbindungen leichten mitochondrialen Stress und positive Mitohormesis-Reaktionen aus, die die Toleranz der Tiere gegenüber einer Infektion mit einem Influenzavirus erhöhten.
Toleranz versus Resistenz
«Vor allem aber zeigt unsere Studie, dass die durch 9-TB ausgelösten mitochondrialen Reaktionen den sogenannten ATF4-Signalweg aktivieren, eine gut beschriebene Reaktion auf verschiedene zelluläre Stressoren, und auch Signalwege der angeborenen Immunität, die sogenannte Typ-I-Interferon-Reaktion, mobilisieren», fügt Auwerx hinzu. «Infolgedessen verbesserte 9-TB das Überleben von Mäusen, die einer tödlichen Influenza-Infektion ausgesetzt waren, während es keinen Einfluss auf die Viruslast hatte. Resistente Wirte bekämpfen die Infektion, indem sie eine Immunreaktion auslösen, die die Erregerlast reduziert, während sich eine Toleranz stets auf die Mechanismen bezieht, die das Ausmass der durch die Infektion verursachten Organdysfunktion und Gewebeschädigung begrenzen, was sich nicht unbedingt auf die Erregerlast auswirkt».
Die Studie zeigt, dass 9-TB bei Mäusen eine Toleranz gegenüber einer Influenza-Infektion hervorrufen kann, indem es das Ausmass der Entzündungen und Gewebeschäden verringert, ohne das Mikrobiom zu beeinträchtigen. «Diese Ergebnisse eröffnen innovative therapeutische Wege, indem sie auf Mitochondrien und die Mitohormesis abzielen, um die Herausforderungen einer Entzündung und die Infektionen selbst zu bekämpfen», fassen die Autoren zusammen.
Nik Papageorgiou, EPFL
